пропустить навигацию

Городская служба записи на МРТ и КТ

Принимаем звонки ежедневно с 09:00 до 21:00

‎+7 (495) 255 18 15
+ -
меню

Длительная антитромботическая терапия после острого коронарного синдрома может быть перспективной

 
По данным крупного исследования CURE (2001), проведенного у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и показавшего эффективность вторичной профилактики с помощью двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) аспирином и клопидогрелем в сравнении с одним аспирином, около 10% пациентов в течение года, тем не менее, умирают от сердечно-сосудистой причины или переносят повторные ишемические события. Имеются данные, что добавление к ДАТ перорального антикоагулянта (варфарина или ксимелагатрана) может быть более эффективным. Однако применение первого препарата, по известным причинам, неудобно; второй препарат не одобрен из-за гепатотоксичности.

Ривароксабан – мощный прямой ингибитор Xa фактора с высокой биодоступностью при приеме per os уже показал свою эффективность и безопасность для профилактики венозных тромбозов и эмболий после протезирования тазобедренного и коленного суставов и был одобрен по этим показаниям*. Однако его долгосрочный профиль эффективность/безопасность после перенесенного ОКС не изучен. Основной целью исследования II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome – Thrombolysis In Myocardial Infarction 46) была оценка наиболее эффективного и безопасного режима дозирования препарата у пациентов ОКС, принимавших аспирин или ДАТ.

Методы и ход исследования.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ATLAS ACS-TIMI 46 включило 3491 пациентов ОКС в 297 центрах 27 стран. Рандомизация проводилась на 1–7 сутки от момента госпитализации по поводу инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом или без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии со смещением сегмента ST или суммой баллов по шкале TIMI ≥3. Исключались лица с противопоказаниями к антитромботической терапии, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, с необходимостью приема варфарина, с запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) в течение 30 суток после рандомизации, кардиогенным шоком, тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, предполагаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев.
Перед рандомизацией участники были разделены на 2 группы. В первую вошли пациенты, которым был назначен только аспирин в дозе 75–100 мг в сутки (n=761), во вторую – больные, которым предписана терапия аспирином и тиенопиридином (n=2730). В каждой группе участники рандомизировались на прием плацебо или ривароксабана. Последний изучался в 3 дозировках (5, 10 и 20 мг в сутки) в группе 1 и в 4 дозировках (5, 10, 15 и 20 мг в сутки) в группе 2. При этом суточная доза препарата исследования принималась в 1 или 2 приема. Таким образом, всего было 14 подгрупп активной терапии.

Участники прослеживались каждые 30 суток (с оценкой клиники и лабораторных показателей) до 6 месяцев, после чего применение препарата исследования прекращалось. Финальный визит осуществлялся через 210 суток от рандомизации.
Первичной конечной точкой безопасности были клинически значимые кровотечения (большие, малые геморрагии по классификации TIMI и кровотечения, потребовавшие медицинского внимания, т.е. консервативного или хирургического лечения, лабораторной оценки). Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смерти, ИМ, инсульта и тяжелого рецидива ишемии, потребовавшего реваскуляризации миокарда в течение 6 месяцев. Главной вторичной конечной точкой была комбинация смерти, ИМ и инсульта в течение 6 месяцев.
Результаты.
Средний возраст участников составил 57 лет, мужчины – 77%. 21% пациентов имели ИМ в анамнезе, 19% страдали сахарным диабетом. При поступлении диагноз ИМ с подъемом сегмента ST был поставлен 52% больных, ИМ без подъема сегмента ST – 30%, нестабильной стенокардии – 18%. ЧКВ в связи с настоящим событием было выполнено у 63% пациентов, в том числе в группе 1 – у 8% участников, в группе 2 – у 79% больных (р<0,001).
При терапии ривароксабаном клинически значимые кровотечения были чаще, чем в контрольной группе плацебо. При этом их частота четко зависела от дозы препарата исследования: отношение риска (ОР) кровотечений – 2,21 (95% доверительный интервал 1,25–3,91) для дозы 5 мг; 3,35 (2,31–4,87) для дозы 10 мг; 3,60 (2,32–5,58) для дозы 15 мг и 5,06 (3,45–7,42) для дозы 20 мг в сутки (р<0,0001). Повышенный риск кровотечений при увеличении дозы ривароксабана отмечен в обеих группах исследования (оба р<0,0001), но частота геморрагий в группе 1 была ниже, чем в группе 2 (р<0,0001).
Из 299 клинически значимых кровотечений 249 (83%) были определены как потребовавшие медицинского внимания, 32 (11%) – как большие и 18 (6%) как малые по классификации TIMI. В сравнении с плацебо ОР кровотечений при терапии ривароксабаном составил 3,96 (1,40–11,23) в группе 1 и 3,66 (2,54–5,27) в группе 2 (р=0,90). При этом не отмечено большего риска геморрагий в зависимости от возраста, клиренса креатинина, массы тела, ИМ в анамнезе, диабета, курения, выполненного ЧКВ, диагноза ОКС, времени от госпитализации до рандомизации. Однократный в сутки прием ривароксабана сопровождался 12,1% частотой кровотечений, двукратный – 11,3% частотой (р=0,52).
За время наблюдения отмечено одно кровотечение, приведшее к смерти (геморрагический инсульт в группе 1). Между группами ривароксабана и плацебо не зафиксировано различий в частоте увеличения аланиновой трансаминазы (АЛТ) выше 3 раз от верхней границы нормы (4,5% против 3,7% соответственно; р=0,30). При терапии ривароксабаном не отмечено ни одного случая увеличения АЛТ более 3 раз от нормы в сочетании с более чем двукратным повышением уровня общего билирубина (в группе плацебо таких случаев было три).
Среди всех участников частота первичной точки эффективности составила 5,6% (126/2331) в группе ривароксабана против 7,0% (79/1160) в группе плацебо (ОР – 0,79; 0,60–1,05; р=0,10). Однонаправленный тренд к большей эффективности антикоагулянта отмечен в отношении смертности (ОР – 0,91; 0,49–1,67), ИМ (ОР – 0,75; 0,52–1,10) и инсульта (ОР – 0,50; 0,16–1,54). Терапия ривароксабаном оказалась более эффективной, чем плацебо, в отношении первичной конечной точки в группе 1 (ОР – 0,53; 0,33–0,84), чем в группе 2 (ОР – 0,99; 0,69–1,42) (р=0,034).
Во всей когорте исследования основная вторичная конечная точка (смертность, ИМ и инсульт) реже отмечалась в группе ривароксабана: 3,9% против 5,5% в группе плацебо (ОР – 0,69; 0,50–0,96; р=0,0270), в том числе в группе 1 – 6,6% против 11,9% соответственно (ОР – 0,54; 0,32–0,89) и в группе 2 – 3,1% против 3,8% (ОР – 0,83; 0,54–1,28) (р для взаимодействия = 0,19). При этом связь между эффективностью и дозой ривароксабана была значимой в группе 1 (р=0,0097), но не в группе 2 (р=0,72).
Отмечена тенденция к меньшей частоте комбинации смертности, ИМ, инсульта и больших кровотечений по TIMI среди всех участников исследования (ОР – 0,89; 0,66 – 1,21), в группе 1 (ОР – 0,57; 0,35–0,94), но не в группе 2 (ОР – 1,17; 0,78–1,75). Однако при анализе доз препарата исследования оказалось, что частота этого общего клинического исхода была несколько реже в подгруппах участников, принимавших ривароксабан по 2,5 и 5 мг дважды в сутки (ОР – 0,72; 0,46–1,12 для всей когорты; ОР – 0,59; 0,30–1,16 для группы 1; ОР – 0,85; 0,47–1,54 для группы 2).
Выводы.
В исследовании II фазы ATLAS ACS-TIMI 46 показано, что добавление перорального антикоагулянта ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии ОКС аспирином или аспирином и тиенопиридином увеличивает риск кровотечений, пропорционально дозе препарата. Терапия ривароксабаном в течение 6 месяцев сопровождалась трендом к снижению риска основных ишемических событий (смертность, ИМ, инсульт и рецидивы ишемии, потребовавшие реваскуляризации миокарда) и достоверно уменьшила частоту вторичной конечной точки (смертность, ИМ и инсульт).
На основании анализа эффективность/безопасность для дальнейшего долгосрочного исследования ATLAS ACS-TIMI 51 были выбраны дозы препарата 2,5 и 5 мг дважды в сутки.
Источник.
Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S. et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet. July 4, 2009;374(9683):29-38.


Дата публикации:
Вернуться к перечню статей.